Kategori
Uncategorized

Berkolaborasi untuk mengungkap petunjuk tentang penyakit neuropsikiatri

Setelah beberapa dekade dalam kelesuan, penemuan obat dalam neuropsikiatri dapat segera mengalami kebangkitan. Akhirnya, para ilmuwan memiliki petunjuk tentang dasar molekuler dari penyakit yang kompleks secara genetik seperti skizofrenia dan autisme. Tapi mereka harus mengubah petunjuk menjadi pengetahuan yang bisa ditindaklanjuti sebelum merancang perawatan baru.

“Kami telah mencapai tonggak sejarah dalam analisis genetik penyakit neuropsikiatri yang kompleks,” kata Chris Wilson, Peneliti Senior II dalam Ilmu Saraf di Novartis Institutes for BioMedical Research (NIBR). “Kami akhirnya memiliki daftar gen yang mungkin terlibat, berkat studi asosiasi genom. Tantangannya sekarang adalah melangkah ke langkah berikutnya untuk memahami target individu dari daftar penemuan obat neuropsikiatri. ”

Untuk menyelesaikan tugas yang menakutkan ini, NIBR bekerja sama dengan Stanley Center for Psychiatric Research di Broad Institute of MIT dan Harvard, yang berperan penting dalam mengembangkan daftar tersebut.

Tim NIBR-Broad

Tim NIBR-Broad akan mengeksplorasi hit untuk autisme, skizofrenia, dan gangguan bipolar, menginterogasi gen tertentu untuk menentukan peran mereka dalam penyakit. Mereka akan memperluas penyelidikan ke ADHD (attention deficit hyperactivity disorder) dan depresi berat di fase proyek selanjutnya.

“Pada pandangan pertama, sepertinya banyak gen bergabung menjadi jalur molekuler, yang sangat menarik,” kata Steve Hyman, Direktur dari Broad Institute Stanley Center dan Distinguished Service Professor of Stem Cell and Regenerative Biology di Harvard University. Selain itu, ada banyak penyakit yang tumpang tindih. “Ini tidak seperti kita melempar anak panah ke genom,” katanya.

Kedua kelompok membawa keterampilan yang saling melengkapi untuk proyek sejenis ini. Stanley Center mempekerjakan para ahli dalam genetika manusia, ilmuwan yang menghasilkan data yang sekarang membutuhkan analisis. Mereka memiliki wawasan yang mendalam tentang daftar awal gen. Dan NIBR tahu bagaimana mengumpulkan informasi genetik menjadi jalur, dengan kemampuan dalam biologi throughput tinggi untuk melakukan pekerjaan dengan benar.

“Bersama-sama, kita memiliki orang, pengalaman, dan sumber daya untuk memetakan arsitektur molekuler penyakit ini,” kata Dan Curtis, Direktur Neuroscience di NIBR. “Proyek ini harus memberikan batu loncatan untuk penemuan obat neuropsikiatri dalam kelompok Ilmu Saraf yang baru.”

Menangkap gelombang berikutnya

Revolusi farmasi terakhir dalam psikiatri terjadi pada 1950-an, yang didukung oleh serangkaian penemuan kebetulan. Para peneliti menemukan zat yang memengaruhi aktivitas dan perilaku mental, yang mengarah pada pengembangan obat psikotropika, termasuk klorpromazin, imipramine, dan iproniazid. Akibatnya, pengobatan untuk skizofrenia, depresi, dan gangguan bipolar bergeser dari rumah sakit khusus ke lingkungan komunitas. Tapi kemajuan terhenti ketika rentetan keberuntungan berakhir.

Para pemimpin di NIBR dan Broad tidak ingin membiarkan gelombang perawatan berikutnya terjadi secara kebetulan. Kebutuhan medis yang tidak terpenuhi terlalu besar.

Gangguan otak berdampak signifikan pada individu, keluarga, dan komunitas. Studi Beban Global Penyakit 2010 (diterbitkan dalam The Lancet) mengungkapkan bahwa mereka adalah penyebab utama kecacatan secara global, baik di negara maju maupun berkembang. Perawatan farmakologis yang ada, yang diterima secara luas tidak memadai, mengatasi gejala penyakit neuropsikiatri daripada penyebab yang mendasarinya.

“Perawatan yang kami miliki tidak jauh dari yang mereka butuhkan,” kata Ricardo Dolmetsch, Kepala Ilmu Saraf Global di NIBR. “Untuk beberapa kondisi, seperti disabilitas sosial inti dari autisme, tidak ada perawatan farmakologis sama sekali.”

Keadaan saat ini ironis, mengingat penyakit yang dimaksud sangat diwariskan, dengan perbedaan genetik — bukan faktor lingkungan — yang menjelaskan banyak variasi perkembangan saraf dalam populasi. Heritabilitas autisme, misalnya, mendekati 90 persen, menurut beberapa penelitian kembar. Dalam teori, ilmuwan harus dapat menggunakan genetika untuk mengidentifikasi mekanisme penyakit dan kemudian mengembangkan pengobatan berdasarkan informasi tersebut. Sayangnya, solusinya tidak sesederhana itu.

Varian umum versus mutasi langka

Dua model genetik penyakit kejiwaan yang diusulkan tampaknya bertentangan. Yang pertama mengasumsikan bahwa varian umum gen mendorong penyakit, dengan banyak gen yang memberikan efek halus yang menambah masalah. Yang kedua menyalahkan mutasi langka, dengan hanya satu atau dua gen menyimpang yang mendatangkan malapetaka di otak.

Pada kenyataannya, kedua model tersebut mungkin benar, dan keduanya saling melengkapi. Beberapa kasus penyakit kejiwaan disebabkan oleh kombinasi varian umum sementara yang lain disebabkan oleh mutasi langka, termasuk mutasi de novo yang tidak ada pada orang tua pasien. Tetapi varian langka mungkin tidak menyebabkan penyakit kecuali terjadi dalam konteks setidaknya beberapa varian umum yang “berisiko”. Penting untuk mengungkap keduanya.

Para ilmuwan menggunakan studi asosiasi seluruh genom (GWAS) untuk mengidentifikasi varian umum yang mungkin berperan dan sekuensing DNA — termasuk sekuens trio — untuk menunjukkan mutasi langka. GWAS melibatkan pemindaian genom pasien dan kontrol untuk penanda genetik kuno yang muncul dan menyebar melalui populasi manusia ketika masih relatif kecil sekitar 50.000 hingga 100.000 tahun yang lalu.

Studi trio memerlukan pengurutan DNA yang dalam dari pasien dan orang tua mereka (yaitu, trio) untuk mengidentifikasi mutasi de novo penyebab penyakit yang tidak diturunkan, tetapi terjadi secara kebetulan. Sindrom Down, misalnya, terjadi ketika seorang anak mendapat tambahan kromosom 21 dan merupakan versi ekstrim dari perubahan de novo.

Tim NIBR-Broad menggunakan informasi dari kedua jenis penelitian tersebut untuk menyelidiki mekanisme molekuler penyakit kejiwaan. Pengetahuan tentang mutasi de novo membantu mereka memilah-milah klik GWAS, memberikan petunjuk tentang varian umum mana yang benar-benar penting.

Mengatasi kompleksitas

enyakit neuropsikiatri, terutama yang lebih ringan, jarang berasal dari mutasi atau varian gen tunggal. Alih-alih, penelitian terbaru menunjukkan model patogenesis yang kompleks, dengan banyak varian umum gen yang memberikan efek halus pada otak yang menambah masalah.

“Ada perdebatan yang sedang berlangsung tentang peran varian umum versus mutasi de novo, yang tidak ada pada orang tua pasien,” kata Wilson. “Keduanya penting, tetapi varian umum mungkin merupakan pemain yang lebih besar dalam hal total populasi pasien.” (Lihat bilah sisi pada varian umum versus mutasi langka.)

Teknologi genetik telah berkembang sedemikian rupa sehingga para ilmuwan dapat menghubungkan varian umum dengan penyakit, dan yang terpenting, penelitian akhirnya diberdayakan dengan benar. Analisis terbaru tentang skizofrenia, yang diterbitkan di Nature Genetics pada Oktober 2013, mencakup data dari puluhan ribu individu dan secara meyakinkan menghubungkan banyak wilayah genom dengan penyakit tersebut. Stanley Center di Broad Institute adalah salah satu pemimpin dari penelitian terbaru ini.

Karena kolaborasi baru, para ilmuwan NIBR dapat bekerja dengan para peneliti di. Stanley Center untuk meninjau hasil dari semua studi yang diterbitkan baru-baru ini. Mereka baru-baru ini memprioritaskan para kandidat, memilih sejumlah gen untuk dianalisis lebih lanjut. Selanjutnya, mereka dibagi menjadi beberapa tim dan membagi daftar pilihan.

Tim sekarang sedang mengembangkan tes untuk menyelidiki gen kandidat dan menentukan peran mereka. Kompleksitas sirkuit saraf menghadirkan tantangan utama — namun dapat diatasi —. Setiap neuron tertanam dalam jaringan yang pada akhirnya berkontribusi pada fungsi otak yang lebih tinggi. Selain mempelajari bagaimana gen memengaruhi sinyal di dalam sel, tim harus memantau koneksi antar sel.

Untungnya, kemajuan terbaru dalam pengeditan genom, sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi. Dan optogenetik sebuah teknologi yang melibatkan penggunaan cahaya untuk memanipulasi neuron individu memungkinkan untuk mempelajari sirkuit saraf. Mereka akan membantu pengembangan pengujian.

Sumber : http://biotech-spain.com/es/articles/collaborating-to-unravel-clues-about-neuropsychiatric-diseases/